- 序論與名詞解釋
*名詞解釋
•Climacterium：女性卵巢功能逐漸退化的生理過程。
•Menopause   ：永久性的月經停止，是指即使在足夠的性腺刺激素
               （FSH & LH）的分泌之下卵巢仍無法發展濾泡。

◎ 序論
卵巢功能的衰退是一個漸進性的過程，而月經停止只是Climacterium過程中的
一個現象。
•
平均停經年齡約在五十一歲，約有百分之九十五的人是在四十五歲至五十五歲
間月經停止。
•
停經年齡與遺傳有關，並不受種族差異，社會經濟地位，教育程度，身高體重
，初經年齡，生育哺乳，口服避孕藥與排卵藥（？）等因素所影響，但吸煙者
可能停經較早。
•
以目前國內女性平均壽命來評估，婦女約有三分之一至四分之一的歲月是處於
停經期，這段時間的生活品質與醫療照顧，是目前所應努力的重點方向。
•
這篇文章主要討論停經後的生理變化，骨質疏鬆，動脈硬化，賀爾蒙補充的方
法與注意事項等，個人淺見，請多指教。


- 停經的內分泌觀點
• 最基礎的變化是卵巢的顆粒細胞(Granulosa cell)與卵膜細胞(Theca cell)
   的萎縮，卵巢對於腦下垂體的性腺刺激素便不產生反應，動情素分泌也就減
   少，濾泡無法生成，由於缺少動情素的回饋抑制，所以性腺刺激素也就逐漸
   升高。
• 停經後的動情素(Estradiol)濃度通常低於15 pg/mL，而濾泡促進素(FSH)與
   黃體化激素(LH)的濃度通常大於40mIU/mL。有趣的是，補充女性賀爾蒙並不
   會使FSH的濃度下降，因為其濃度主要是由濾泡分泌的抑制素(Inhibin)所控
   制。
• 這種內分泌的變化，據報導可能自月經停止前五年就已開始，所以即使月經
   正常的婦女，若有更年期的症狀，仍應接受賀爾蒙的補充治療。
• 相反的，卵巢的間質細胞(Stromal cell)，仍會受LH上昇的影響而分泌男性
   賀爾蒙，如Androstenedione與 Testosterone，這是有些婦女在停經後會有
   面部毛髮增生的原因。
• Androstenedione會在周邊脂肪組織中轉變為Estrone，所以肥胖的婦女較不
   易有更年期的症狀，但相對的其發生子宮內膜增生與子宮內膜癌的機會也比
   纖瘦型的婦女為高。


- 停經後的生理變化
• 泌尿生殖道的變化：
  ‥月經消失與生育力減弱(Amenorrhea & sterility)
  ‥陰道萎縮導致老年性或萎縮性陰道炎(Senile or atrophic vaginitis)，
    症狀包括搔癢，不適，灼熱，性交不適與陰道出血等等。
  ‥缺乏動情素也會使骨盆腔的結締組織中的膠元成分(Collagen content)
    減少，導致子宮與骨盆底部的支撐結構，如「主韌帶」(Cardinal
    ligment)，「子宮薦骨韌帶」(Uterosacral ligment)與「內骨盆筋膜」
    (Endopelvic fascia)張力的降低，容易發生「子宮脫垂」(Uterine
    prolapse)，「膀胱膨出」(Cystocele)，「直腸膨出」(Rectocele)，
    甚至「腸膨出」(Enterocele)。
  ‥尿道與部份膀胱的胚胎來源是屬於「動情素支配」(Estrogen-dependent)
    的組織，所以在停經後上皮萎縮，導致頻尿，尿急，小便疼痛與尿失禁
    等現象，尤其因為尿道膀胱交接處的張力減弱，會引起「應力性尿失禁
    」(SUI)。
  ‥應力性尿失禁的患者使用賀爾蒙補充後，約一半以上會有主觀上的改善
   ，同時應教導施行「骨盆腔運動」。

• 皮膚的改變：
  ‥由於皮下組織是由膠元蛋白構成，所以停經後的皮膚會顯得細薄透亮，
    缺乏彈性。
  ‥使用賀爾蒙補充後，真皮的厚度與膠元含量明顯增加。
  ‥有報導顯示，停經後由於皮下脂肪的增加，可能會導致體重增加約一至
    二公斤，而服用賀爾蒙可以防止此一現象。

• 熱潮紅(Hot flushes)：
  ‥約有百分之七十五的停經婦女有過熱潮紅的經驗，一般認為是由於女性
    賀爾蒙缺乏所致，其詳細機轉不明，可能與下視丘及中樞神經系統有關
    。
  ‥症狀包括突發性的面部朝紅，持續約三十秒至五分鐘，同時有肢端血流
    灌注增加，局部周邊皮膚溫度上昇，血中腎上腺素與LH濃度增加與心跳
    加快等。
  ‥約有一半的人每天發生一次，約百分之二十的人一天發生數次以上，通
    常在夜半發作，常導致失眠。
  ‥這種症狀通常發生兩三年後會自動消失，很少持續超過五年。
    發生時的賀爾蒙變化包括：Estrone，Estradiol與SHBG下降，LH，NE
   ，ACTH與Cortisol上昇。
  ‥治療熱潮紅的最佳藥物是動情素補充，一般使用Conjugated estrogen
    0.625 mg開始，可視症狀逐漸調整劑量，若有失眠症狀，可建議於睡前
    服用。
  ‥一些不能服用動情素的病患，如乳癌與子宮內膜癌患者，可使用
    Medroxyprogesterone acetate (MPA)，或使用Depo-Provera
    (DMPA)，每三個月注射一次，也可有效防止熱潮紅的產生。
  ‥其他的藥物包括有Clonidine，Naloxone與Methyldopa。

• 其他系統性變化：
  ‥停經後婦女血漿中β-endophine與β-lipotrophin濃度下降，亦引起情
    緒改變，自我健康感減少，同時併發焦慮症狀。
  ‥?

 ‥其他症狀包括頭痛，盜汗，倦怠，焦躁，易怒，失眠，腰酸背痛，關節
    疼痛，性慾降低與性交不快等等。
  ‥注射動情素與睪丸酮的合併製劑也可改善性慾，但其中的男性賀爾蒙對
    血脂代謝有不良影響，且可能發生多毛症狀。



更年期與骨質疏鬆 - 骨質疏鬆
• 骨質疏鬆是一種早期無症狀的疾病，主要是骨骼顯微結構的破壞，造成骨
   骼脆弱性增加，進而增加了骨折的機率。
• 高危險群在停經後每年會喪失約1至3%的骨質(bone mass)。
• 據統計在六十歲以上的東方女性，約百分之二十五有脊柱的壓迫性骨折，
   七十歲以上易併發軀幹骨的骨折，如股骨與橈骨等。老年骨折易生併發症
   ，除增加醫療負擔外，更是老年人的重大死因之一。
• 什麼人是骨質疏鬆的高危險群：
   ‥種族：白人或東方人
   ‥自發性過早停經
   ‥卵巢切除者
   ‥家族有骨質疏鬆病史
   ‥飲食：低鈣，低維生素D或高蛋白飲食
   ‥生活習慣：吸煙，飲酒，咖啡等
   ‥內分泌疾病：糖尿病，甲狀腺功能亢進，Cushing氏疾病等
   ‥靜態工作者
   ‥體重較輕者
   ‥長期服用類固醇者
• 診斷：放射線檢查(X ray)，電腦斷層掃瞄(CT scan)，骨質密度測量儀
   (如Dual photon absorptiometry，Single photon absorptiometry與Dual
   -energy x-ray absorptiometry等等)。
• 體內鈣離子的平衡：
   ‥副甲狀腺素(Parathyroid hormone)可藉下列三種機轉維持鈣離子的
   濃度： 1) 促使骨骼釋放鈣離子(bone resorption)
          2) 促使腎小管吸收鈣離子(Tubular resorption)
          3) 腎小管吸收鈣離子(Tubular resorption)
          3) 促使生成1-α-hydroxylase，幫助非活性的維生素D
             (25-hydroxyvitamin D)轉變成活性的維生素D(1,25
             -dihydroxyvitamin D)，可增加腸胃道對食物中鈣質的吸收。
   ‥性賀爾蒙，如女性賀爾蒙(estrogen)，男性賀爾蒙(androgen)與黃體
     素(progesterone)，會阻斷副甲狀腺素對骨骼的作用，減少骨骼中鈣
     離子的釋放。
   ‥停經後由於女性賀爾蒙減少，因此對副甲狀腺素的抑制消失，大量的
     鈣離子便由骨骼釋放出來，使血中鈣離子濃度增加，對副甲狀腺素產
     生回饋抑制，副甲狀腺素的濃度便降低，同時腎小管與腸胃道對鈣的
     吸收也就相對減少。
   ‥造成的結果就是骨骼釋放鈣離子以維持血清內的鈣離子濃度之恆定，
     但骨質會日益疏鬆。若僅增加食物中鈣或維生素D的攝取量，而不補
     充女性賀爾蒙，對骨質密度的改善並無太大的幫助。
• 女性賀爾蒙的作用：
   ‥促進人類造骨細胞上的女性賀爾蒙接受器，減少骨質流失。
   ‥增加抑鈣素(calcitonin)的活性，抑鈣素會抑制骨骼釋放鈣離子。
   ‥阻斷副甲狀腺素對骨骼的釋鈣效應。
   ‥增加人類造骨細胞上的維生素D接受器活性，促進鈣質的有效吸收與
     利用。
   ‥協同控制一些與骨骼有關的細胞動素(cytokine)與生長因子(growth
     factor)的變化，如Interferon 1 & 6，Insulin-like growth factor
     I & II，Transforming growth factor-β等等。
• 女性賀爾蒙的補充：
   ‥女性賀爾蒙的補充應儘早開始，有人建議補充越久越好，認為只要仍
     有活動能力，就應繼續補充。有人建議補充至八十歲，也有人建議補
     充十年左右。
   ‥補充女性賀爾蒙並不會增加骨質密度，而是在穩定現有的密度，防止
     骨折的發生。
   ‥維持骨骼密度的血清雌二醇(E2)濃度應在40-50 pg/mL之間。
• 防止骨質疏鬆的方法：(前三項最為重要)
   ‥補充女性賀爾蒙：關鍵步驟，服用需經醫師評估與指導。
   ‥運動：每週三次以上，每次運動三十分鐘。
   ‥鈣質補充：對低鈣飲食者有效，與動情素合併使用效果更好。
     建議使用於年長者或少見陽光者。正常血清1,25-dihydroxy-
     vitamin D的濃度為19-57 ng/L。
   ‥抑鈣素(Calcitonin)：可於無法補充女性賀爾蒙者使用。
   ‥氟化物：可有效促使骨骼生成，但副作用大。
   ‥雙磷酸製劑：如Etidronate與Alendronate等，可抑制破骨細
     胞(osteoclast)之活性，但對更年期的其他症狀並無改善的效果。
   ‥戒除不良習慣，如吸煙與酒癮等。
   ‥儲存骨本：青少年期即應攝取適量的鈣質。

◎ 動脈硬化(Atherosclerosis)
• 在五十歲以前，男性發生心肌梗塞的機率比女性高三倍有餘，但在五十
   歲以後，女性之發生率急遽上昇，此一男女性別比例到六十五歲時下降
   至二比一，至八十五歲時近於一比一。
• 使用賀爾蒙補充療法的婦女，可延緩動脈硬化的過程，可降低心肌梗塞
   與腦中風的危險，並能顯著降低冠狀動脈疾病的死亡率。服用時間越久
  ，這種保護作用越明顯。
• 保護機轉：
   ‥動情素對於冠狀動脈有直接的保護作用，可防止動脈硬化的發生。
   ‥停經後血液中「總膽固醇」(Total cholesterol)，「低密度血脂蛋白
     膽固醇」(LDL cholesterol)
- 使用賀爾蒙補充療法的副作用
• 一般的副作用：包括噁心，嘔吐，腹脹，乳房腫痛，頭痛，頭暈，陰道
   出血等等。
• 代謝方面的影響：
   ‥使用動情素會使血清球蛋白的增加，易形成一種「高凝血狀態
     」 (Hypercoagulable state)，可能會導致血栓的形成。
   ‥增加特殊球蛋白如「血管緊縮素原」(Angiotensinogen)的生成，可能
     會導致高血壓。
   ‥可能有短暫的血糖代謝異常，不過並不會影響葡萄糖耐受性試驗的結果。
   ‥對於原本膽道功能不佳的病人，易加速膽道結石的機會。
   ‥以口服避孕藥的研究相對照，高劑量的口服避孕藥，其動情素成分
     為Ethinyl estradiol，劑量高於50ug，或許有以上的不良影響。
   ‥低劑量的口服避孕藥中動情素Ethinyl estradiol劑量為30-50ug，發生
     高血壓與血栓的機率便已顯著降低，其相對效價約等於賀爾蒙補充療法
     的Premarin 2.5-3.75 mg，是賀爾蒙補充療法最低劑量的四至六倍。
   ‥所以，於穩定控制的高血壓婦女使用賀爾蒙補充療法，仍視為安全的
     給藥。
     同時，有過往靜脈血栓病史的婦女使用賀爾蒙補充療法，也不會因此而
     增加其復發的機會。

• 腫瘤方面的影響：
   …大部份的研究顯示，使用賀爾蒙補充療法並不會增加乳癌的發生率。
   …對於乳癌的高危險群，應在使用前接受乳房攝影檢查，以排除原本存在
     的腫瘤，同時應每年覆檢。
   …對一般使用者，鼓勵每月自訂一天施行乳房自我檢查。
   ‥子宮內膜癌
   …動情素與其接受器結合後，會活化「傳訊核糖核酸」(Messenger
     RNA)，進而改變「去氧核糖核酸」(DNA)結構，使細胞不斷分化並產生
     新的接受器，導致子宮內膜細胞不正常的生長。
   …黃體素會抑制動情素與黃體素的接受器的新生，所以有「對抗增生」
     (Antiproliferation)的作用。
   …若停經婦女單獨使用動情素補充，對於子宮內膜增生與子宮內膜癌的發
     生有顯著升高的趨勢，而且服用劑量越大，服用時間越久，這種影響就
     越明顯。
   …然而，所發生的子宮內膜癌，絕大多數都是屬於分化良好的早期癌症。
   …根據研究顯示，若每月使用黃體素達十天以上者，沒有發現子宮內膜增生
     的報導。
   …防止子宮內膜病變，黃體素使用的天數比劑量來得重要。
   …對於子宮健在的婦女使用賀爾蒙補充療法時，應添加低劑量且足夠天數的
     黃體素。
• 哪些人需要小心使用賀爾蒙補充療法？
   ‥乳癌或曾罹患乳癌者。
   ‥凝血障礙者。
   ‥肝炎，肝功能異常或有其他肝膽疾病者。
   ‥曾患子宮內膜癌或卵巢癌者。
   ‥孕婦。
   ‥不正常或診斷未明之陰道出血者。


- 賀爾蒙補充的方法
◎ 賀爾蒙補充的方法
• 口服：最方便且最普遍的方式。
   ‥週期性：每天使用動情素，每月固定給予黃體素十至十四天，每月會發
     生週期性的內膜剝落。
   ‥連續性：動情素與黃體素不間斷的每天使用，在使用的頭半年，可能會
     有暫時性的內膜剝落，半年後此現象大多消失。
   ‥單獨連續性：每天連續補充動情素而不添加黃體素，此方法只適合已接
     受過全子宮切除者。
• 陰道霜：對局部症狀十分有效，但因吸收不穩定，對於預防骨質疏鬆等全
   身性作用的效果較難評估。
• 皮膚霜或貼片：可直接吸收而不經肝臟代謝，適用於肝功能不良者，但血
   液濃度較不穩定，且有時會造成皮膚過敏或皮膚炎。
• 針劑：優點是使用方便省時，但屬侵入性給藥，且對脂肪代謝效益不彰，
   血液中濃度亦較難評估，若無配合黃體素使用，有導致子宮內膜癌的危險
   。


- 賀爾蒙補充療法的注意事項
• 規則按醫師指示服藥，定期回診追蹤，才能使醫師根據個人的需要及症狀
  ，調整給藥方式與劑量，並對一些副作用與警訊作適切的處理。
• 使用前若陰道超音波測量子宮內膜厚度未超過八釐米，不必先接受子宮內
   膜切片，但若服藥過程中發生不正常陰道出血，即應進一步診斷。服藥過
   程中，每年仍應接受陰道超音波與子宮頸陰道抹片檢查。
• 每月應定期施行乳房自我檢查，年過五十的婦女，最好每年接受一次乳房
   攝影或乳房超音波檢查。

盧凡
中華民國婦產科專科醫師